研究グループ

内分泌代謝グループ

  1. 甘味受容体を介したGLP-1分泌促進機構の解明(大津)
  2. 有機酸・脂肪酸代謝異常症における代謝クライシスの病態解析および治療法の開発(大澤、島根大学に留学中)
  3. 母の妊娠後期のプロラクチンと子の将来の養育行動発現の関連の解明(西連寺、応用生理学教室との共同研究)
  4. 臨床研究
詳細はこちら >
1. 甘味受容体を介したGLP-1分泌促進機構の解明(大津)

甘味受容体は舌の表面に発現して味覚を感知するだけでなく、視床下部、膵β細胞、消化管上皮や気道上皮など、身体の多くの部位に発現していますが、その生理的意義についてはほとんど解明されていません。また、この受容体はブドウ糖やショ糖のほか、人工甘味料やアミノ酸など、非常の多くの物質がアゴニスであるというユニークな性質をもっています。消化管内分泌細胞においては、甘味受容体を介してglucagon-like peptide-1(GLP-1)分泌が促されることが分かっています。このGLP-1はインスリン分泌を促すホルモンであり、糖尿病治療薬として臨床応用もされていますが、GLP-1の産生や分泌機構はこれまで明らかになっていないことが多く、GLP-1そのものの分泌を促す薬剤は開発されていません。
私どもはこれまでにヒト消化管内分泌細胞HuTu-80において、甘味受容体を介してGLP-1分泌が促進されることや、アゴニスト毎にその分泌促進作用の異なることを明らかにしています。本研究は消化管内分泌細胞を用いて、まず甘味受容体を介するGLP-1分泌促進機構の詳細な解析を行い、標的分子を特定することにより、薬剤の開発に繋がる検討を行うことを目的としています。

2. 有機酸・脂肪酸代謝異常症における代謝クライシスの病態解析および治療法の開発(大澤、島根大学に留学中)

有機酸・脂肪酸代謝異常症は、酵素異常によって異常代謝産物の蓄積あるいは下流のエネルギー産生障害不全により、肝臓、筋肉、心臓および神経に障害が引き起こされる疾患であります。新生児マススクリーニングにより早期診断は可能となりましたが、感染症などを契機に急激な代謝クライシスを発症して致命的な経過をたどったり後遺症を残したりする危険があります。これまでの線維芽細胞を利用した研究では、患者の全身的な評価を行うことは可能でしたが、障害がおこりやすい臓器に特異的な病態解析を行うことは困難で、治療法の開発に制限がありました。本研究では、まず患者由来iPS細胞を樹立し、病態の主座である肝臓・心筋・神経の細胞に分化誘導を行った後、発熱や感染症なとの影響を標的臓器レベルで明らかにすることにより、新規治療法の開発へつなげることを目的としています。

3. 母の妊娠後期のプロラクチンと子の将来の養育行動発現の関連の解明(西連寺、応用生理学教室との共同研究)

養育行動発現のメカニズムは解明されていないことが多くあります。ドパミンD2受容体(D2DR)のダウンレギュレーションに関わるタンパクの一つであるCbl-interacting protein of 85 kDa(CIN85)のノックアウトマウス(Cin85−/−)は育児放棄というユニークな表現型を持ちます。私どもはこのことに着目し、Cin85−/−の育児放棄のメカニズムを解析することで、養育行動を裏打ちする分子機構の解明を進めています。
これまでの検討より、母親の提供する子宮環境が仔の将来の養育行動の発現レベルを決定する機構が存在し、胎児期環境依存的に養育行動を制御する機構の鍵となる物質がプロラクチンである可能性が高いと考えています。

4. 臨床研究
  • 1型糖尿病発症に関わる免疫学的/腸内細菌学的要因の解析
  • インスリンポンプメンテナンスの重要性に関する研究
  • 腎臓疾患および体液制御の異常に関わる危険遺伝子および遺伝子変異の同定
  • 小児期発症の新規バセドウ病を対象とした抗甲状腺剤単独療法と抗甲状腺剤とコレステロール吸収阻害剤併用療法の多施設共同非盲検ランダム化比較試験
  • 成長ホルモン製剤による治療におけるQOL比較研究
  • 1型糖尿病患児のサマーキャンプ参加による精神的身体的変化に関する研究

など

閉じる☓

腎臓グループ

  1. DNAメチル化解析による微小変化型ネフローゼ症候群の病因解明
  2. ポドサイト細胞生物学による特発性ネフローゼ症候群の鑑別方法の確立
  3. マイクロ糸球体モデルによるタンパク透過性亢進の機序解明
  4. 臨床研究
詳細はこちら >
1. DNAメチル化解析による微小変化型ネフローゼ症候群の病因解明

微小変化型ネフローゼ症候群は小児の主要な腎疾患の一つですが、その病因は未だ解明されていません。本研究は蛋白尿惹起液性因子を産生すると考えられる末梢血免疫担当細胞をターゲットとして、ヘルパーT(Th)細胞とB細胞を分離し、疾患の活動期、寛解期及びコントロール群間で異なるエピジェネティック修飾を受ける遺伝子と、そのエピジェネティック修飾により発現の制御を受ける遺伝子を探索することで、疾患発症の素因や蛋白尿惹起液性因子、またはその産生に関わる因子を解明すること目的としています。患者再発時、寛解時、および健常コントロールの末梢血から採取・分離したTh細胞とB細胞からゲノムDNAを抽出し、DNAメチル化アレイを行い、ナイーヴTh細胞で疾患活動性に伴ってDNAメチル化の程度が変化する遺伝子や、健常群とは有意に異なるDNAメチル化制御を受けている遺伝子をみいだしました。これらの遺伝子が疾患活動性のバイオマーカーになり得るか検討し、疾患発症に関わる機序の解明を目指して研究を行なっています。

2. ポドサイト細胞生物学による特発性ネフローゼ症候群の鑑別方法の確立

微小変化型ネフローゼ症候群(MCNS)と巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)は特発性ネフローゼ症候群(INS)の主要な疾患です。何らかの液性因子が糸球体血管係蹄壁の透過性を亢進させ蛋白尿を惹起すると考えられてきましたが、この因子はいまだ同定されていません。私たちは、糸球体上皮細胞基底膜面に発現する接着因子に着目して液性因子のスクリーニングや病初期にINSの鑑別を行うことを目的に研究を行っています。

3. マイクロ糸球体モデルによるタンパク透過性亢進の機序解明

糸球体の血管係蹄壁は血液から原尿の濾過において重要な役割を担っています。この高度に分化した濾過障壁は糸球体上皮細胞(ポドサイト)、基底膜、糸球体内皮細胞の3層から構成されており、上皮細胞と内皮細胞の連携は正常な濾過機能の維持に重要です。各種の糸球体腎炎で見られる濾過障壁の破綻の原因や治療法を探索するためには糸球体血管係蹄壁構造を形成したモデルの構築が必須です。これまでポドサイトや糸球体内皮細胞の細胞株、実験腎炎動物モデルを利用した研究がなされて来ましたが、in vitroでの糸球体血管係蹄壁モでルは樹立されていません。本研究ではマイクロ流体デバイスを用いて糸球体係蹄壁のモデルをin vitroに確立し、糸球体濾過及びその破綻のメカニズムの解明や新規治療法の開発を目的に、理工学府の佐藤記一先生と共同研究を行っています。

4. 臨床研究

リツキサン投与後の微小変化型ネフローゼ症候群の臨床経過の検討
Joubert症候群の遺伝子解析と腎予後の検討
超・極低出生体重児における長期腎予後の検討
中性腹膜透析液による腹膜機能検査の評価法の検討
日本膜性増殖性糸球体腎炎/C3腎症コホート研究
PLEASURE-J
study (若年SLE登録研究)
など

閉じる☓

神経グループ

  1. 先天性中枢性低換気症候群における発達予後
  2. てんかんの発病予防
  3. 臨床研究
詳細はこちら >
1. 先天性中枢性低換気症候群における発達予後

先天性中枢性低換気症候群(Congenital central hypoventilation syndrome
CCHS)は生まれつきの呼吸中枢の自律神経障害により、睡眠時(まれに覚醒時も)の無呼吸を特徴とする希少疾患です。人工呼吸器管理が必須であり、ヒルシュスプルング病や神経芽細胞腫、自律神経障害などの合併症をきたすことも知られています。CCHSの患者さんの発達予後については個人差があることは分かっていますが、その個人差の原因が何かは分かっていません。CCHSにおいて発達予後に関わる因子が何であるか、呼吸管理や合併症管理、日常生活の中で発達予後を改善する要因を見つけ出すための研究を行っています。

2. てんかんの発病予防

てんかんは100人に1人の割合で発症する発作性疾患です。てんかんを起こす原因には周産期障害や先天奇形、血管障害、外傷、脳腫瘍、感染など様々あります。中には親子や兄弟でてんかんを発症する人もいます。こうした遺伝性のてんかんに関して、発症予防できるかを他施設と共同で研究しています。

3. 臨床研究
  • Niemann-Pick病C型の新規治療
  • 結節性硬化症における医療連携

結節性硬化症(Tuberous sclerosis complex、
TSC)は脳、腎臓、肺、皮膚、心臓など全身の様々な臓器に過誤腫(良性腫瘍の一部)をはじめとする症状が出る病気です。症状は年齢により発症時期が異なり、個人差もあるのが特徴です。小児期から成人期にかけて途絶えることなく、症状を見つけて治療できる体制づくりを、多くの診療科と連携して構築しています。

閉じる☓

血液・腫瘍グループ

  1. 次世代シーケンサーを用いた343遺伝子の網羅的解析
  2. 網羅的DNAメチル化解析
  3. ゲノムコピー数異常の解析
詳細はこちら >

小児がんは全国で年間2000人程度が発症しますが、それぞれの疾患自体は数が少なく、全国のほとんどの大学病院やこども病院が日本小児がん研究グループ(JCCG)という臨床試験グループに所属し、多くの疾患において日本全体での臨床研究として治療が行われております。これにより全国のどの施設でも均一な医療が提供できるシステムが構築されただけでなく、患者さんから提供された臨床データや血液・腫瘍サンプルを集約化することで、臨床研究と基礎研究は飛躍的に向上してきています。
近年は次世代シークエンサーという解析機器の登場により遺伝子解析技術が飛躍的に向上し、古典的な手法では同定が困難であった様々な遺伝子異常が発見されています。一部の新規遺伝子異常は癌の予後を予測する上で極めて重要な役割を果たすことが分かってきています。また、これらの解析データを元に特定の遺伝子をターゲットした新規の抗がん剤(分子標的薬)も開発が盛んに行われており、これらの結果は徐々にではありますが臨床現場に還元されつつあります。
一方で、小児AMLは比較的稀な疾患であることから(全国で約100人/年発症)、長期生存率は60-70%程度と未だ十分な治療成績を得ることができておらず、また遺伝子解析も成人のAMLほどは進んでおりません。我々はJCCGから供与された臨床サンプルや臨床情報を用いて次世代シークエンサーによる小児AMLの遺伝子解析を行い、予後因子の同定や治療標的となり得る遺伝子異常の探索を行なっております。

1. 次世代シーケンサーを用いた343遺伝子の網羅的解析

我々はこれまでAMLや急性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、その他の固形腫瘍の発症原因として知られている343個の遺伝子を対象とし、次世代シーケンサーを用いたパネルシークエンスにより、塩基置換や挿入、欠失、コピー数変化、融合遺伝子を網羅的に解析しています。その結果得られた遺伝子異常と、臨床データをつき合わせることで、各遺伝子異常が持つ臨床的意義を検証することを目的としています。一定の頻度で検出される遺伝子異常については他の小児AML集団で再現性があるかどうかを確認するとともに、機能解析へつなげることを目標とし、また、成人AML検体でも比較検証することで、小児と成人で異なる分子生物学的背景を見出すことも目標としています。

2. 網羅的DNAメチル化解析

小児AMLは予後良好因子であるt(8;21)(q22;q22)/RUNX1-RUNX1T1,
inv(16)(p13q22)/CBFB-MYH11といった染色体転座や、代表的な予後不良因子であるFLT3-ITDなどの遺伝子変異でリスク層別をされている、非常にヘテロな疾患群です。これらの代表的な予後因子以外にも、近年の次世代シーケンサーを使用した解析によって、新規の予後因子が同定され始めています。しかしながら小児AMLはそもそも遺伝子変異の割合自体が少ないため、ゲノム解析のみではその予後を正確に把握することは困難です。今日、成人AMLにおいてそのDNAメチル化パターンがAMLのサブタイプ、核型リスクと相関することが報告され、さらに特定の遺伝子発現とDNAメチレーション、5-hmcにより測定された全体のメチレーションが予後に関係しているという報告がなされています。そこで我々は小児AML患者の予後予測因子として全ゲノムDNAメチル化解析に注目し、イルミナ社のInfinium MethylationEPIC BeadChipを用いた解析を行っています。本研究の目的は、小児AMLの新規バイオマーカーの同定であり、この研究の結果が小児AML患者の予後改善に寄与することを目標としています。

3. ゲノムコピー数異常の解析

これまで次世代シークエンサーの解析は、点突然変異や小さな挿入/欠失など比較的な小さな塩基配列の異常を検出されることに有用とされていました。しかし近年の解析技術の進歩により、遺伝子のより大きな挿入/欠失により生じるゲノムコピー数異常を同定する手法が開発されました。ゲノムコピー数異常はこれまでSNPアレイという解析機器を中心に解析が進められていた遺伝子異常ですが、次世代シークエンサーを用いることで小さな遺伝子異常と並行して効率的に同定できるようになりました。また、この検出手法はSNPアレイより高精度に検査を行うことができる場合もあることから、これまで既知の遺伝子異常が検出されなかった疾患群の解析を行うことで新規の知見を得ることができると考えており、鋭意解析を進めています。

閉じる☓

新生児グループ

  1. 早産児の大腸菌保菌と薬剤耐性に関する研究
  2. 低出生体重児における、ヘプシジン産生に関する周産期因子の解明
詳細はこちら >

新生児グループでは、それぞれが日々の臨床診療のなかでの疑問点から研究テーマを見出し、様々な研究を行っています。大学院生として学位取得を目指す人もいます。臨床と研究の両立は大変ですが、研究を通して多角的な視点で疾患を捉えることが出来るようになり、それらを日々の診療に役立てることで早産や病気を持つ赤ちゃんのより良い予後を目指しています。

1. 早産児の大腸菌保菌と薬剤耐性に関する研究

新生児早発型敗血症は未だ高い死亡率と重篤な後遺症を残す重要な疾患です。近年、基質拡張型βラクタマーゼ(ESBL)産生菌など、薬剤耐性大腸菌が世界的に増加傾向にあり新生児領域でも問題になっていますが、周産期領域における同菌の保菌率やその分子生物学的特徴についての情報は不十分です。私達は、薬剤耐性大腸菌の母児垂直感染の頻度や危険因子、病原菌の持つ病原性の特徴について県内の主要なNICUでの調査を行っています。母児感染の予防や早期治療の新たな戦略を模索し、予後改善につなげることを目標としています。

2. 低出生体重児における、ヘプシジン産生に関する周産期因子の解明

ヘプシジンとは肝で合成されるペプチドで、腸管や組織球などに作用して鉄過剰を抑制します。鉄は人体に必須の微量元素である一方、過剰状態では組織障害を引き起こすことが知られており、低出生体重児ではその未熟性のために遊離鉄による組織障害を受けやすいとされています。しかしこれまで、低出生体重児におけるヘプシジンの産生はあまり検討されておらず、未熟性によるヘプシジン産生能の低下が懸念されるものの、その影響は明らかになっていませんでした。そこで私たちは、ヘプシジンを含む鉄代謝に関連する複数の因子について検討を行い、早い在胎週数であるほどヘプシジンが低値となりやすく、ヘプシジンの低下による鉄過剰に留意すべきであることを明らかにしました。

胎児からの連続である新生児の領域は、小児科の中でも特に成人と大きく異なります。そのためまだ分かっていないことも多く、研究の宝庫と言えます。様々な研究で得られた知見を基に、自分たちで診療した赤ちゃんが目覚ましい速度で成長していく姿をみることで、医師として極上の喜びを感じてみませんか?

閉じる☓

消化器グループ

  1. 小児期発症炎症性腸疾患患者の血清サイトカイン分析による疾患鑑別
  2. 超早期発症炎症性腸疾患を対象とした新規遺伝子の探索並びに機能解析
  3. 臨床研究(多施設共同研究)
詳細はこちら >

基礎研究

1. 小児期発症炎症性腸疾患患者の血清サイトカイン分析による疾患鑑別

小児期発症の炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎・クローン病)は、成人と異なる臨床像を持ち、また、潰瘍性大腸炎・クローン病どちらとも診断の困難な「分類不能型腸炎」と呼ばれる患者さんも少なくありません。当グループでは、初発の炎症性腸疾患患者を対象に血清サイトカインプロファイルを分析し、その違いを検討することで、将来的には、症状や内視鏡所見だけでは判別困難な両疾患の鑑別に役立てることを目標とした研究を行っています。

2. 超早期発症炎症性腸疾患を対象とした新規遺伝子の探索並びに機能解析

炎症性腸疾患の患者さんの中でも、とくに6歳未満で発症する方は、遺伝子異常などを有する頻度が高く、免疫異常を背景として難治の経過を取ることが少なくないことが知られています。本研究では国立成育医療研究センター・順天堂大学と共同で、国内の未診断の難治な超早期発症炎症性腸疾患患者を対象としたレジストリシステムを構築するとともに、次世代シーケンサーを用いた遺伝子解析・機能解析を組み合わせた新規遺伝子の発見・探索およびその機能の解析を行っています。

3. 臨床研究(多施設共同研究)
  • 日本小児炎症性腸疾患レジストリ
  • 小児潰瘍性大腸炎診療における尿中プロスタグランディンE主要代謝産物の有用性の検討
  • 本邦における進行性家族性肝内胆汁うっ滞症の疫学調査
  • 機能性便秘症児および養育者に対するQOL調査
  • 若年発症炎症性腸疾患患者および血縁者を対象とした生体試料バンク作成ならびに原因解明のための遺伝子解析および機能解析(NEOPICSとの共同研究)
閉じる☓

アレルギーグループ

  1. 気道上皮細胞からのムチン産生制御機構の解明
  2. 新規in vitroアレルギー試験の開発
詳細はこちら >
1. 気道上皮細胞からのムチン産生制御機構の解明

ヒト気道上皮細胞からのムチン産生は、気道感染や慢性呼吸器疾患において重要な役割を果たしています。私達は、ムチンを構成する主要タンパク質の中でも特にMUC5ACに着目して、その産生機構の分子メカニズムの解明に取り組んでいます。サイトカインとウイルス感染による相乗的発現の分子機構(J Immunol 2009)、ステロイドによる抑制機構(Allergol Int 2012)、インターフェロンによる抑制機構(Allergol Int 2017)などを明らかにし、現在では自然免疫とMUC5AC発現の関連についての研究に取り組んでいます。小児は成人に比べ気道分泌が多いと言われています。私達の基礎的検討が、小児の気道疾患の治療開発の糸口になることを願っています。

2. 新規in vitroアレルギー試験の開発

アレルギー疾患の診断には、直接アレルゲンを負荷する試験が大変重要ですが、ときにそのような負荷は重篤な反応を引き起こす事があるため、それを回避するなどの目的で補助的な in vitro検査が利用されています。私達は、特に新生児から乳児のミルクアレルギーの補助診断に着目し、新規試験法を開発しています(特願2015-181355)。

 閉じる☓

ページトップへ